Vers une thérapie antisens pour la dystrophie musculaire oculopharyngée : une avancée du laboratoire Picher-Martel

Une nouvelle publication issue du laboratoire du Dr Vincent Picher-Martel présente le développement d'une thérapie par oligonucléotides antisens (ASO) pour la dystrophie musculaire oculopharyngée (DMOP), une maladie neuromusculaire rare pour laquelle il n'existe encore aucun traitement curatif. Ce travail, signé par Bertheau M, Trudel P, De Serres-Bérard T, Blais M, Dumont N, Dupré N, Picher-Martel V et al., a été présenté dans le supplément de conférence de la revue Neuromuscular Disorders en 2025.

Qu'est-ce que la dystrophie musculaire oculopharyngée (DMOP)?

La DMOP est une maladie génétique rare qui touche les muscles, mais dont les premiers symptômes n'apparaissent généralement qu'à partir de la quarantaine ou de la cinquantaine. Elle est causée par une mutation dans le gène PABPN1, qui entraîne l'accumulation anormale de la protéine correspondante à l'intérieur des cellules musculaires. Ces agrégats toxiques provoquent la mort progressive des cellules musculaires. Les premiers signes cliniques sont typiquement un affaissement des paupières (ptose) et une difficulté à avaler (dysphagie). Avec le temps, la maladie peut évoluer vers une faiblesse des muscles des membres. Si la progression est habituellement lente, elle demeure inexorable et altère significativement la qualité de vie des personnes atteintes.

Les oligonucléotides antisens : une stratégie thérapeutique ciblée

Les ASO sont de courtes molécules synthétiques d'acides nucléiques conçues pour se lier à un ARN messager (ARNm) ou à un ARN précurseur spécifique dans les cellules. En ciblant précisément l'ARN produit par le gène muté, les ASO peuvent bloquer la production de la protéine défectueuse, modifier l'épissage de l'ARN, ou encore favoriser la dégradation des transcrits anormaux. Cette approche a déjà démontré son efficacité dans d'autres maladies neuromusculaires : le nusinersen, par exemple, est un ASO approuvé pour le traitement de l'amyotrophie spinale (SMA). Dans le cas de la DMOP, l'objectif est de contrecarrer l'effet toxique de la protéine PABPN1 mutée, offrant ainsi une avenue thérapeutique potentiellement plus précise et mieux tolérée que les traitements conventionnels.

Les myocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) : un modèle humain de choix

L'un des défis majeurs du développement de thérapies pour les maladies musculaires est de disposer de modèles cellulaires qui reproduisent fidèlement la biologie humaine. C'est ici que les cellules souches pluripotentes induites (iPSC) jouent un rôle clé. Ces cellules sont générées en reprogrammant des cellules adultes de patients (par exemple, des cellules de la peau ou du sang) pour leur redonner un état « pluripotent », c'est-à-dire capable de se différencier en n'importe quel type cellulaire. En les guidant vers une différenciation en myocytes — les cellules musculaires —, les chercheurs obtiennent un modèle humain portant exactement les mêmes mutations que le patient. Ce système permet de tester l'efficacité et la sécurité des ASO directement sur des cellules malades d'origine humaine, avant tout essai clinique, et constitue une avancée majeure par rapport aux modèles animaux traditionnels.

De la paillasse au chevet du patient : une recherche translationnelle

Ce projet illustre parfaitement la philosophie de la recherche translationnelle : transformer des découvertes fondamentales en applications cliniques concrètes. Le Dr Picher-Martel occupe une position unique à cet égard. Clinicien-chercheur au CHU de Québec–Université Laval, il soigne des patients atteints de maladies neuromusculaires tout en menant des travaux de recherche visant à développer de nouvelles thérapies pour ces mêmes conditions. Cette double posture — au contact direct des réalités cliniques d'un côté, et à l'avant-garde des avancées scientifiques de l'autre — lui permet d'orienter ses recherches là où les besoins médicaux sont les plus pressants. Le développement d'une thérapie ASO pour la DMOP, testée sur des myocytes iPSC dérivés de patients, s'inscrit directement dans cette vision : mettre la science au service des personnes atteintes de maladies pour lesquelles il n'existe, à ce jour, aucun remède.

Référence

Bertheau M, Trudel P, De Serres-Bérard T, Blais M, Dumont N, Dupré N, Picher-Martel V, et al. Development of an antisense oligonucleotide therapy for oculopharyngeal muscular dystrophy using iPSC-derived myocytes. Neuromuscular Disorders (supplément de conférence), 2025.