Les microglies chroniquement activées dans la SLA perdent leurs fonctions immunitaires et développent un protéome inhabituel

Une nouvelle étude publiée dans la revue Glia (2024) met en lumière un phénomène surprenant dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA) : les cellules microgliales, gardiens habituels du système nerveux central, perdent progressivement leurs capacités immunitaires au fil de la maladie et acquièrent un profil protéique totalement atypique. Ces résultats, issus d'une collaboration entre des chercheurs du CHU de Québec–Université Laval, ouvrent de nouvelles pistes pour comprendre la neuroinflammation dans la SLA.

Les microglies : sentinelles du cerveau

Les microglies sont les cellules immunitaires résidentes du système nerveux central. Présentes dans le cerveau et la moelle épinière, elles jouent un rôle essentiel de surveillance : elles détectent les agents pathogènes, éliminent les débris cellulaires par phagocytose et régulent l'environnement neuronal pour maintenir son bon fonctionnement. En conditions normales, elles agissent comme de véritables vigiles, prêtes à répondre rapidement à toute menace.

Dans la SLA, une activation chronique qui use les défenses

Dans la SLA, les microglies sont activées de façon chronique tout au long de la progression de la maladie — un phénomène bien documenté, mais dont les conséquences fonctionnelles précises restaient mal comprises. En étudiant des microglies isolées de la moelle épinière de souris modélisant la SLA (modèle SOD1-G93A) à différents stades de la maladie, les chercheurs ont montré que ces cellules subissent une transformation profonde. Dès le stade symptomatique avancé, elles présentent une capacité de phagocytose sévèrement réduite : plus de la moitié des microglies malades étaient incapables d'internaliser des particules test, contre seulement 7 % chez les souris saines. De plus, leur réponse aux stimuli inflammatoires classiques — comme les lipopolysaccharides bactériens — était largement émoussée, suggérant un état d'épuisement fonctionnel immunitaire.

Un « protéome inhabituel » : quand la microglie change d'identité

L'analyse approfondie du protéome — c'est-à-dire l'ensemble des protéines produites par ces cellules — a révélé deux signatures distinctes selon le stade de la maladie. En début de phase symptomatique, les microglies surproduisent des protéines liées à l'immunité, notamment la GPNMB. Mais au stade avancé, le tableau change radicalement : les protéines dominantes ne sont plus des acteurs immunitaires, mais des molécules inhabituelles comme la rootlétin (impliquée dans la structure cellulaire), les protéines « major vault » et la STK38. Ce glissement vers un « protéome non conventionnel » s'accompagne d'un basculement des fonctions biologiques dominantes : de l'immunité vers le métabolisme de l'ARN. Les microglies perdent en quelque sorte leur identité de cellules immunitaires. Ces signatures atypiques ont également été retrouvées dans des échantillons de moelle épinière humaine provenant de patients atteints de SLA sporadique, confirmant la pertinence clinique de ces observations.

Implications pour la neuroinflammation dans la SLA

Ces résultats remettent en question la vision classique de la neuroinflammation dans la SLA. Une microglie «épuisée», incapable de phagocyter efficacement ou de répondre aux signaux de danger, contribuerait à l'accumulation de débris neurotoxiques et à la progression de la dégénérescence des neurones moteurs. En identifiant des biomarqueurs spécifiques à chaque stade — GPNMB au début, rootlétin et STK38 au stade avancé — cette étude offre de potentielles cibles thérapeutiques pour moduler l'état microglial et ralentir la maladie.

Une collaboration québécoise au cœur de la recherche sur la SLA

Cette étude est le fruit d'une collaboration entre plusieurs équipes de recherche, incluant les Drs Vincent Picher-Martel et Nicolas Dupré du CHU de Québec–Université Laval, aux côtés de Romina Barreto-Núñez, Laurie-Christine Béland, Hejer Boutej, Jorge Kriz et Luis Barbeito. Elle illustre la force des partenariats scientifiques locaux dans l'avancement des connaissances sur les maladies neurodégénératives.

Référence : Barreto-Núñez R, Béland LC, Boutej H, Picher-Martel V, Dupré N, Barbeito L, Kriz J. "Chronically activated microglia in ALS gradually lose their immune functions and develop unconventional proteome." Glia, 2024. DOI: 10.1002/glia.24531