La cathepsine B, un gène de risque dans la maladie de Parkinson, favorise l'élimination de l'alpha-synucléine et la fonction lysosomale

Une nouvelle étude publiée en novembre 2024 dans la revue Molecular Neurodegeneration lève le voile sur le rôle protecteur de la cathepsine B (CatB) dans la maladie de Parkinson. Ces travaux menés par Jones-Tabah, He, Karpilovsky, Senkevich et leurs collaborateurs — dont l'équipe du CHU de Québec–Université Laval dirigée par le Dr Nicolas Dupré — apportent des données précieuses sur les mécanismes lysosomaux impliqués dans la neurodégénérescence.

L'alpha-synucléine : une protéine au cœur de la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson est caractérisée par la mort progressive des neurones dopaminergiques et par l'accumulation de dépôts protéiques anormaux appelés corps de Lewy, composés principalement d'alpha-synucléine agrégée. Dans des conditions normales, cette protéine joue un rôle dans la transmission synaptique. Mais lorsqu'elle se replie incorrectement et forme des fibres amyloïdes, elle devient toxique pour les cellules nerveuses : elle perturbe le transport cellulaire, compromet la fonction mitochondriale et déclenche des cascades inflammatoires. Comprendre comment les neurones se débarrassent de ces agrégats pathologiques est donc un enjeu thérapeutique majeur.

Le lysosome : l'usine de recyclage des neurones

Les lysosomes sont les compartiments intracellulaires chargés de dégrader et de recycler les protéines endommagées ou mal repliées. Une dysfonction lysosomale est de plus en plus reconnue comme un facteur central de la neurodégénérescence : lorsque cette machinerie de nettoyage est défaillante, les agrégats toxiques s'accumulent progressivement dans les neurones. Plusieurs gènes de risque de la maladie de Parkinson — notamment GBA1, encodant la glucocérébrosidase (GCase) — jouent justement un rôle dans la biologie lysosomale, ce qui souligne l'importance de cette voie dans la pathogenèse.

La cathepsine B : un acteur clé de la clairance lysosomale

La cathepsine B est une enzyme lysosomale encodée par le gène CTSB, dont des variants génétiques ont été associés au risque de développer la maladie de Parkinson. La présente étude explore pour la première fois de manière systématique la relation fonctionnelle entre la CatB et les voies lysosomales liées à Parkinson, en utilisant des lignées cellulaires, des neurones dopaminergiques dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC), et des organoïdes du mésencéphale.

Les résultats sont clairs : inhiber ou supprimer l'activité de la CatB nuit à l'autophagie, réduit l'activité de la glucocérébrosidase et entraîne une accumulation de contenu lysosomal. À l'inverse, activer l'expression du gène CTSB ou surexprimer la protéine via un vecteur viral (AAV) accélère la dégradation des fibrilles d'alpha-synucléine préformées et réduit la formation d'inclusions de phospho-alpha-synucléine dans les neurones dopaminergiques. Ces données établissent clairement un rôle protecteur de la CatB contre la pathologie à alpha-synucléine.

Un lien inattendu avec la glucocérébrosidase

L'une des découvertes les plus remarquables de cette étude est le lien entre la CatB et l'activité de la GCase. L'inhibition de la cathepsine B réduit d'environ 20 % l'activité de la GCase dans les neurones dopaminergiques, indépendamment des niveaux d'alpha-synucléine. Ce mécanisme passerait par la réduction de la SapC (saposine C), un cofacteur essentiel à l'activation de la GCase dans le lysosome. Ce résultat illustre une interdépendance fonctionnelle entre deux voies génétiques majeures du risque parkinsonien.

Perspectives thérapeutiques et collaboration internationale

Ces résultats ouvrent des pistes thérapeutiques prometteuses : stimuler l'activité de la cathepsine B pourrait constituer une stratégie pour réduire l'accumulation d'alpha-synucléine pathologique, restaurer la fonction lysosomale et préserver les neurones dopaminergiques. Des approches par thérapie génique (comme la surexpression via AAV) ou pharmacologique sont envisageables à terme.

Cette étude multicentrique d'envergure internationale a bénéficié de la contribution de nombreuses équipes spécialisées dans la génétique et la neurobiologie de la maladie de Parkinson. Parmi les collaborateurs, l'équipe du CHU de Québec–Université Laval, représentée par le Dr Nicolas Dupré, a apporté son expertise clinique et génétique, soulignant le rôle actif de la recherche québécoise sur la scène internationale.

Référence : Jones-Tabah J, He K, Karpilovsky N, Senkevich K, et al. (2024). The Parkinson's disease risk gene cathepsin B promotes fibrillar alpha-synuclein clearance, lysosomal function and glucocerebrosidase activity in dopaminergic neurons. Molecular Neurodegeneration. DOI: 10.1186/s13024-024-00779-9