Un composé végétal contre la SLA sporadique : l'inhibition de NF-κB restaure l'homéostasie de TDP-43

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) sporadique représente environ 90 % de tous les cas de SLA — une maladie neurodégénérative dévastatrice pour laquelle aucun traitement curatif n'existe encore. Une nouvelle étude publiée dans la revue Biomedicines en 2024, à laquelle ont collaboré les chercheurs Vincent Picher-Martel et Nicolas Dupré du CHU de Québec–Université Laval, ouvre une piste thérapeutique prometteuse en ciblant une voie inflammatoire clé du cerveau.

TDP-43 : une protéine clé hors de contrôle dans la SLA

Dans des conditions normales, la protéine TDP-43 réside dans le noyau des neurones, où elle joue un rôle essentiel dans la régulation de l'expression génique. Dans la SLA, cette protéine est expulsée du noyau, s'accumule dans le cytoplasme sous forme d'agrégats anormaux et devient toxique pour les cellules nerveuses. Ce phénomène, appelé protéinopathie TDP-43, est une caractéristique pathologique centrale de la SLA — et particulièrement de sa forme sporadique. Restaurer l'homéostasie de TDP-43, c'est-à-dire rétablir son équilibre normal entre le noyau et le cytoplasme, est donc devenu un objectif thérapeutique majeur.

NF-κB : un acteur inflammatoire central dans la maladie

NF-κB est un facteur de transcription qui, lorsqu'il est activé de façon excessive, déclenche une neuroinflammation chronique et perturbe de nombreuses fonctions cellulaires. Des recherches antérieures avaient montré que NF-κB est anormalement activé dans les neurones moteurs des patients atteints de SLA. L'équipe de recherche a donc fait l'hypothèse qu'inhiber cette voie pourrait protéger les neurones et freiner la progression de la maladie.

IMS-088 : un analogue de la Withaferin-A issu du règne végétal

La Withaferin-A est un composé naturel extrait de la plante Withania somnifera (aussi connue sous le nom d'ashwagandha), utilisée depuis des siècles en médecine ayurvédique pour ses propriétés anti-inflammatoires. Des chercheurs ont développé IMS-088, un analogue synthétique de la Withaferin-A optimisé pour inhiber spécifiquement NF-κB, avec une meilleure tolérance et biodisponibilité que la molécule naturelle. Des travaux précédents avaient démontré son efficacité dans des modèles génétiques familiaux de SLA. Cette nouvelle étude s'est tournée vers la forme sporadique, bien plus difficile à modéliser.

Un modèle innovant basé sur le liquide céphalorachidien de patients

Pour étudier la SLA sporadique, l'équipe a utilisé un modèle unique : l'infusion chronique de liquide céphalorachidien (LCR) provenant de patients SLA dans le cerveau de souris. Cette approche reproduit fidèlement les caractéristiques pathologiques de la maladie, notamment la protéinopathie TDP-43, la neuroinflammation et la désorganisation des neurofilaments. Des souris traitées oralement à l'IMS-088 ont montré une amélioration significative de leurs performances motrices, une réduction de la microgliose et de l'astrogliose, ainsi qu'une restauration de la localisation nucléaire normale de TDP-43.

Un profil protéomique restauré : au-delà des symptômes

L'étude va plus loin en analysant le translatome neuronal — l'ensemble des protéines produites par les neurones — grâce à une technique de purification par affinité ribosomale couplée à la spectrométrie de masse. Les chercheurs ont constaté que l'exposition au LCR-SLA altère profondément les voies cellulaires liées au cytosquelette, à l'inflammation, au métabolisme, aux mitochondries et à l'autophagie. Le traitement par IMS-088 a permis de prévenir la majorité de ces perturbations protéomiques, suggérant une action protectrice à large spectre.

Une collaboration québécoise aux retombées cliniques prometteuses

Cette publication est le fruit d'une collaboration entre les équipes des professeurs Jean-Pierre Julien et Jasna Kriz, auxquelles ont contribué les chercheurs Vincent Picher-Martel et Nicolas Dupré, tous affiliés au CHU de Québec–Université Laval. Elle démontre que la voie NF-κB constitue une cible thérapeutique crédible pour la SLA sporadique — la forme la plus répandue mais aussi la moins bien comprise de la maladie. L'IMS-088 représente donc un candidat médicament d'intérêt pour de futurs essais cliniques.

Référence : Mishra PS, Phaneuf D, Boutej H, Picher-Martel V, Dupre N, Kriz J, Julien JP. Inhibition of NF-κB with an Analog of Withaferin-A Restores TDP-43 Homeostasis and Proteome Profiles in a Model of Sporadic ALS. Biomedicines. 2024;12(5):1017. DOI: 10.3390/biomedicines12051017